Células-tronco geram neurônios perdidos por Alzheimer

Redação do Diário da Saúde

Implante de neurônios

Cientistas conseguiram pela primeira vez transformar uma célula-tronco embrionária humana em um tipo de neurônio que morre logo no início da doença de Alzheimer.
A morte desse neurônio específico é uma das principais causas da perda de memória associada à doença.
Embora ainda nos primeiros passos da pesquisa, a expectativa dos cientistas é transformar essa descoberta em uma forma de transplantar os novos neurônios para o cérebro das pessoas com Alzheimer.
De início, um suprimento em larga escala desses neurônios humanos permitirá o teste mais rápido de novos fármacos para o tratamento desse e de outros distúrbios neurológicos.

Neurônios leitores da memória
Esses neurônios críticos, chamados neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal, ajudam o hipocampo a recuperar as memórias.
No início da progressão do Mal de Alzheimer, os pacientes perdem a capacidade de recuperar as memórias, mas não as memórias propriamente ditas.
Há uma população relativamente pequena desses neurônios no cérebro, e sua perda tem um efeito rápido e devastador sobre a capacidade de lembrar.
Agora que aprenderam como produzir as células, os cientistas poderão estudá-las em uma cultura de tecidos e descobrir uma forma de impedir que morram.

"Esta técnica de produzir os neurônios permite o cultivo em laboratório de um número quase infinito dessas células, permitindo que os cientistas estudem porque essa população de células específica morre na doença de Alzheimer," afirmou Christopher Bissonnette, da Universidade Northwestern, nos Estados Unidos.
A disponibilidade dos neurônios também significa que os pesquisadores poderão testar rapidamente milhares de drogas diferentes para ver qual delas pode manter as células vivas.

Esta técnica é chamada de teste rápido de rastreio de alto rendimento.

Da pele ao neurônio
Os neurônios recém-produzidos funcionaram exatamente como os originais depois de serem transplantados para o hipocampo de camundongos.

Os neurônios produziram axônios, ou fibras de conexão para o hipocampo, e liberaram acetilcolina, uma substância química necessária para o hipocampo recuperar as memórias de outras partes do cérebro.
O grupo também descobriu uma outra forma de fazer os neurônios. Eles criaram células-tronco embrionárias humanas, chamadas células-tronco pluripotentes induzidas, a partir de células da pele humana e, em seguida, transformaram-nas em neurônios

Fisiologia do Exercício - Ponto de Vista Novos neurônios Autor: Paulo Gentil  Graduado em Educação Física pela Universidade de Brasília. Pós-graduado em Musculação e Treinamento de Força pela Gama Filho e em Fisiologia do Exercício pela Veiga de Almeida. Presidente do Gease  Coordenador de musculação da Academia Resistência Física Treinador de força da triatleta Mariana Ohata Treinador da equipe profissional do Gama de basquete  Sabemos que a prática regular de atividades físicas leva ao melhor funcionamento do organismo, produzindo músculos mais fortes, ossos mais resistentes, coração mais eficiente... enfim, um corpo mais saudável. Apesar de ainda haver um longo caminho pela frente, já existem muitas pesquisas nestas áreas (ortopedia, reumatologia, cardiologia...) e muitas pessoas trabalhando nos temas, mas eu creio que o futuro nos reserva surpresas em um outro campo: a neurologia.  Nascimento de neurônios (neurogênese)  A opinião corrente - e dogmática - é que não há nascimento de novos neurônios em humanos adultos, teoria corroborada por Pasko Rakic, da Universidade de Yale, que afirmou em artigo publicado na revista Science que a neurogênese não ocorre no cérebro de primatas (RAKIC, 1985). Desde então a estabilidade do número de neurônios é usada para explicar o processo de aprendizagem contínua e memória (RAKIC, 1985), além de justificar a inevitável degradação das funções nervosas com o avanço da idade, a qual seria causada pela morte de neurônios que não seriam mais repostos. Mas esta teoria não é aceita por todos. Um grupo de pesquisadores liderados por Elizabeth Gould usou técnicas mais recentes e mostrou que o nascimento de novas células nervosas era sim possível em primatas adultos (GOULD et al, 1998 GOULD et al, 1999). O mais importante é que os novos neurônios foram encontrados em locais supostamente responsáveis por funções complexas, como memória, tomada de decisões e reconhecimento de formas. O antigo dogma já vinha sendo desmantelado aos poucos, porém supunha-se que a neurogênese somente seria possível em locais menos evoluídos do cérebro. Por isso, os estudos de GOULD foram revolucionários, se referem à área mais complexa: o córtex. Alguns cientistas, porém, não são tão otimistas. Mais recentemente, um trabalho de David Kornack, e Pasko de Rakic, encontrou resultados diversos de Gould, a dupla usou os mesmos métodos de análise que a equipe de Elizabeth e encontraram novos neurônios somente no bulbo olfativo, responsável pelo olfato, e no hipocampo, responsável pela memória de curto prazo, sem verificar a neurogênese no neocortex, afirmando que as células novas ali encontradas não eram neurônios (KORNACK & RAKIC, 2001). Apesar da questão não ter fim definido, é inevitável inclinar-se a acreditar nos resultados de GOULD. Suas descobertas trazem esperanças para o tratamento de lesões e doenças degenerativas, como o mal de Alzheimer, além de criar expectativas para o combate de males associados ao avanço da idade. A própria fundação da antiga crença é baseada em um paradigma ultrapassado, tipicamente cartesiano, a questão era: se a memória é permanente e o córtex é responsável por ela, então o córtex deveria ser fisicamente imutável. Os resultados controversos destes estudos geraram e ainda vão gerar muitas brigas e choques de egos, com ambos os grupos fortemente agarrados às suas idéias. Porém, longe da luta, há muitos pontos que podem nos interessar.  Nossa maneira de encarar a realidade  Estas novas células participam de funções cerebrais importantes e sua perda e nascimento parecem ser relacionados aos desafios cognitivos enfrentados (KEMPERMANN et al, 1997; SHORS et al, 2001; GOULD et al, 2000). Não podemos, portanto, ser deterministas, nem rotular pessoas por sua maior ou menor capacidade para determinada tarefa. Muito menos desprezar os idosos, como se estivessem fadados a uma inevitável e irreversível perda das funções nervosas. Todos podem se desenvolver se estimulados adequadamente! Mais do que nunca, afirma-se que somos produtos de nossa interação com o meio, nosso desenvolvimento depende tanto das oportunidades que nos são dadas quanto de nossa maneira de encarar estas oportunidades, a qualquer tempo e em qualquer idade. A cada fração de segundo, o mundo nos oferece milhões de desafios, a escolha é nossa: se vamos usar nossas cabeças e analisar criticamente o meio (e possivelmente ter mais neurônios) ou ligar a televisão e "relaxar".  O papel do estresse  Em um estudo de GOULD fez-se um teste denominado "Paradigma do residente-intruso", onde um macaco macho adulto, criado em cela individual, é colocado na cela de outro adulto, resultando em encontro agressivo e posição de subordinação do "intruso" em relação ao "residente". Foi verificado que após uma única sessão de 1 hora deste (cruel) teste o número de células proliferadoras nestes animais caía significativamente em relação a animais não estressados. Ou seja, situações de estresse influenciam negativamente no nascimento de novos neurônios (GOULD et al, 1998). O papel negativo do estresse foi confirmado por diversos outros estudos, como o de TANAPAT et al (2001), onde ratos eram expostos ao odor de fezes de raposa. Uma revisão de GOULD & TANAPAT (1999) atribui o efeito do estresse às alterações bioquímicas específicas, como a elevação da adrenalina e dos corticosteróides.  Atividade física e novos neurônios  Com as descobertas feitas em Princeton, é tentador achar que podemos combater lesões e degenerações do sistema nervoso com as atividades físicas. Além de todos os benefícios conhecidos, comprovaria-se mais um: a saúde neurológica. Nesta linha destaca-se o estudo recente do grupo de JOSÉ LUIZ TREVO, onde foi verificado que o exercício em ratos estimula a absorção pelo cérebro do fator de crescimento IGF-1, que teria efeito neurotrófico. Mas deve-se ter cuidado e responsabilidade ao entrar em um programa de atividades físicas com este objetivo. Lembre-se que o estresse é antagonista da neurogênese e que a atividades física tem tanto seu lado estressante, quanto estimulante. Um programa com potencial de promover o bom funcionamento neurológico deve ser responsavelmente equilibrado para que as alterações bioquímicas sejam as mais favoráveis possíveis.  Conclusões Ocorrendo ou não a gênese de novos neurônios em seres humanos, ficam três importantes dicas para se ter uma boa saúde do sistema nervoso: - Pense! - Reduza o estresse! - Exercite-se!  Referência Bibliográfica GOULD E, REEVES AJ, GRAZIANO MS, GROSS CG. Neurogenesis in the neocortex of adult primates. Science 1999 Oct 15;286(5439):548-52. GOULD E, TANAPAT P. Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry 1999 Dec 1;46(11):1472-9. 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Data da Publicação: 02/01/2003

Fosfolipase A2 (Wikepédia)

Fosfolipase A2

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre

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fosfolipase A2
Fosfolipase Sites clivagem. Note-se que uma enzima que exibe as atividades tanto PLA1 e PLA2 é chamado de um B Fosfolipase
Identificadores
Número CE	3.1.1.4
Número CAS	9001-84-7
Bancos de dados
IntEnz	IntEnz vista
BRENDA	BRENDA entrada
ExPASy	NiceZyme vista
KEGG	KEGG entrada
MetaCyc	via metabólica
Príamo	perfil
PDBestruturas	RCSB APO PDBePDBsum
Gene Ontology	Amigo / EGO
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Fosfolipase A2

ee veneno de fosfolipase A2 sPLA2 avião Middle of a bicamada lipídica -. pontos pretos. Limite da Borda da a região do núcleo de hidrocarboneto - pontos vermelhos (lado extracelular). Camada de fosfatos de lipídios - pontos amarelos.
Identificadores
Símbolo	Phospholip_A2_1
Pfam	PF00068
InterPro	IPR001211
PROSITE	PDOC00109
SCOP	1bbc
Superfamília	1bbc
Família OPM	90
Proteína OPM	1g4i
[show]Estruturas de proteínas disponíveis:

Fosfolipases A2 (PLA2s) CE 3.1.1.4 são enzimas que liberam ácidos graxos a partir do grupo de carbono segundo de glicerol . Este particular fosfolipase reconhece especificamente o sn-2 acil vínculo de fosfolipídios e cataliticamente hidrolisa o elo liberando o ácido araquidônico e lisofosfolipídeos . Em caso de modificação a jusante por ciclooxigenases, o ácido araquidônico é modificado em compostos ativos chamados de eicosanóides. Os eicosanóides incluem as prostaglandinas e leucotrienos, que são classificados como mediadores inflamatórios. ^[1]

PLA2 são comumente encontrados em tecidos de mamíferos, assim como veneno de insetos e cobras. ^[2] Venom de ambas as cobras e insetos é em grande parte composta de melitina , que é um estimulante de PLA2. Devido a uma maior presença e atividade de PLA2 resultante da picada de cobra ou inseto, o ácido araquidônico é liberado da membrana fosfolipídicadesproporcionalmente. Como um resultado, inflamação e da dor ocorrem no local. ^[3] Existem também fosfolipases A2 procarióticos .

Tipos adicionais de fosfolipases incluem fosfolipase A1 , fosfolipase B , a fosfolipase C , efosfolipase D . ^[4]

Conteúdo   [hide]  1 Famílias 1,1 secretada fosfolipases A2 (sPLA2) 1,2 citosólica fosfolipases A2 (cPLA2) 1.3 associada à lipoproteína PLA2s (LP-PLA2) 2 Mecanismo 3 Regulamento 4 Relevância em Doenças Neurológicas 5 Isoenzimas 6 Referências 7 Ligações externas

[ editar ]Famílias

Fosfolipases A2 incluem vários independentes famílias de proteínas com atividade enzimática comum. Duas famílias mais notáveis ​​são secretados e fosfolipase A2 citosólica. Outras famílias incluem Ca ^{2 +} independente PLA2 (iPLA2) e lipoproteína de-associated PLA2s (lp-PLA2), também conhecida como enzima acetil de ativação de plaquetas factor (PAF-AH).

[ editar ]secretada fosfolipases A2 (sPLA2)

Os extracelulares as formas de fosfolipases A2 têm sido isolados a partir de diferentes venenos de ( cobra , de abelha , e vespa ), a partir de virtualmente cada estudado de mamíferos tecido(incluindo pâncreas e rim ), bem como a partir de bactérias . Eles exigem Ca ^{2 +} para a atividade.

Pancreático sPLA2 servir para a inicial de digestão dos compostos de fosfolipídios na dieta de gordura . Fosfolipases Venom ajudar a imobilizar a presa, promovendo célula lise .

Em camundongos, o grupo III sPLA2 estão envolvidos na maturação do espermatozóide, ^[5] e X do grupo são pensados ​​para ser envolvido no esperma capacitação . ^[6]

sPLA2 tem sido mostrado para promover a inflamação em mamíferos, catalisando o primeiro passo da via do ácido araquidônico por quebrar para baixo fosfolipídios , resultando em a formação de ácidos graxos incluindo ácido araquidônico . Este ácido araquidônico é, então, metabolizada para formar várias inflamatórias e trombogênico moléculas. Níveis excessivos de sPLA2 é pensado para contribuir para várias doenças inflamatórias , e foi mostrado para promover a inflamação vascular correlacionando com eventos coronarianos em doença arterial coronariana e síndrome coronariana aguda , ^[7] e, possivelmente levando à síndrome da angústia respiratória aguda em crianças. ^{[8 ]} Em camundongos, níveis de excesso de sPLA2 têm sido associados com a inflamação pensado para exacerbar a asma ^[9] e a inflamação da superfície ocular ( olho seco ). ^[10]

O aumento da atividade sPLA2 é observado no líquido céfalo-raquidiano dos seres humanos com a doença de Alzheimer e Esclerose Múltipla , e pode servir como um marcador de aumentos em permeabilidade da barreira de fluido de sangue-cérebro-espinhal . ^[11]

citosólica fosfolipase A2 (cPLA2) intracelulares PLA2 também são Ca-dependente, mas eles têm completamente diferente estrutura em 3D e significativamente maior do que secretada PLA2 (mais de 700 resíduos). Eles incluem C2 de domínio e domínio catalítico de grande porte.

Estes fosfolipases estão envolvidos em celulares de sinalização processos, tais como resposta inflamatória. O produzido ácido araquidônico é tanto uma molécula sinalizadora e o precursor para outras moléculas de sinalização denominadas eicosanóides . Estes incluem os leucotrienos e prostaglandinas . Alguns eicosanóides são sintetizados a partir de diacilglicerol , liberada a partir do bicamada lipídica através da fosfolipase C (ver abaixo).

Fosfolipases A2 podem ser classificados com base na homologia de seqüência. ^[12]

[ editar ]associada à lipoproteína PLA2s (LP-PLA2)

Ver artigo principal: Lipoprotein-associated fosfolipase A2

Aumento dos níveis de lp-PLA2 estão associados com doença cardíaca, e podem contribuir para a aterosclerose . ^[13]

[ editar ]Mecanismo

O sugerido catalítico mecanismo de pancreática sPLA2 é iniciada por um complexo His-48/Asp-99/calcium dentro do site ativo. O íon cálcio polariza o oxigênio sn-2-carbonil ao mesmo tempo, em coordenação com um catalisador molécula de água, w5. Sua-48 melhora anucleofilicidade do catalítico água através de uma molécula de água bridging segundo, w6. Tem sido sugerido que duas moléculas de água são necessárias para atravessar a distância entre o catalítica histidina e do éster . A basicidade de Sua-48 é pensado para ser melhorada através de ligação de hidrogênio com Asp-99. Um asparagina de substituição para a Sua-48 mantém selvagem-tipo de atividade, como oamida grupo funcional na asparagina também pode funcionar para abaixar o pKa, ou ácido constante de dissociação , de a molécula de água bridging. A taxa de limitando estado é caracterizada como a degradação do intermediário tetraédrico composta de um de cálcio coordenadaoxiânion . O papel do cálcio também pode ser duplicada por outros catiões relativamente pequenos, como o cobalto e níquel. ^[14]

Close-up prestação de PLA2 sítio ativo com fosfato de inibidor da enzima .Íon cálcio (rosa) coordena com fosfato (azul claro). Fosfato imita acesso substrato intermediário tetraédrico bloqueio para sítio ativo . Seus -48, as moléculas de água Asp-99, e 2 também serão mostrados. [15]

Mecanismo da hidrólise catalisada por PLA2

PLA2 também pode ser caracterizada como tendo um canal que caracteriza um hidrofóbico parede em que hidrofóbicos resíduos de aminoácidos, tais como Phe , Leu , e Tyr servir para efeito de vincular a substrato. Outro componente da PLA2 é das sete pontes dissulfetoque são influentes na regulação e enovelamento de proteínas estável. ^[14]

[ editar ]Regulamento

Devido à importância de PLA2 em respostas inflamatórias , a regulação da enzima é essencial. PLA2 é regulada por fosforilaçãoconcentrações e cálcio. PLA2 é fosforilada por uma MAPK em Serina -505. Quando fosforilação é acoplado com um influxo de íons de cálcio, PLA2 torna-se estimulada e pode translocar para a membrana para começar a catálise . ^[16]

A fosforilação da PLA2 pode ser um resultado de ligação do ligando a receptores, incluindo:

• Receptores 5-HT2 ^[17]
• mGluR1 ^[17]
• bFGF receptor ^[17]
• IFN-α do receptor ^[17]
• IFN-γ receptor ^[17]

[ editar ]Relevância em Doenças Neurológicas

Em células normais do cérebro, PLA2 contas de regulação para um equilíbrio entre o ácido araquidônico conversão em mediadores pró-inflamatórios e ácido araquidônico reincorporação na a membrana. Na ausência de uma regulamentação estrita da atividade da PLA2, uma quantidade desproporcional de mediadores pró-inflamatórios são produzidos. O resultante induzida por estresse oxidativo e neuroinflamação é análogo a doenças neurológicas, tais como a doença de Alzheimer , epilepsia , esclerose múltipla , isquemia . lisofosfolipídeos são outra classe de moléculas de Autorização a partir de a membrana que são antecessores a montante, de fatores de ativador de plaquetas (PAF).Os níveis anormais de PAF potente também estão associados com dano neurológico. Um ótimo inibidor da enzima que visam especificamente a atividade PLA2 nas membranas celulares neuronais já está sob estresse oxidativo e potente a inflamação . Assim, inibidores específicos do cérebro de PLA2 poderia ser uma abordagem farmacêutica para tratamento de diversas desordens associadas com trauma neural. ^[18]

Aumento em fosfolipase atividade A2 é um de fase aguda de reacção que se eleva durante a inflamação, que também é visto para ser exponencialmente mais elevada em traseiras de baixo custo hérnias discais em comparação com artrite reumatóide . ^{[ citação necessário ]}Trata-se de uma mistura da inflamação e da substância P que são responsáveis para a dor. ^{[ carece de fontes? ]}

O aumento da fosfolipase A2 também tem sido associada com distúrbios neuropsiquiátricos como esquizofrenia e transtornos invasivos do desenvolvimento (como autismo ), embora os mecanismos envolvidos não são conhecidos. ^[19]

[ editar ]Isoenzimas

Humanos fosfolipase A2 isozimas incluem:

• Grupo I: PLA2G1B
• Grupo II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F
• Grupo III: PLA2G3
• Grupo IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F
• Grupo V: PLA2G5
• Grupo VI: PLA2G6
• Grupo VII: PLA2G7
• Grupo X: PLA2G10
• Grupo XII: PLA2G12A , PLA2G12B

Além disso, as seguintes proteínas humanos conter o fosfolipase A2 de domínio :

• OC90

[ editar ]Referências

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[ editar ]Ligações externas

• MeSH Fosfolipase + A2

[show] v   d   e Metabolismo : o metabolismo lipídico - eicosanóides metabolismo enzimas