sábado, 4 de fevereiro de 2012

Fosfolipase A2 (Wikepédia)


Fosfolipase A2

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fosfolipase A2
Phospholipases2.png
Fosfolipase Sites clivagem. Note-se que uma enzima que exibe as atividades tanto PLA1 e PLA2 é chamado de um B Fosfolipase
Identificadores
Número CE3.1.1.4
Número CAS9001-84-7
Bancos de dados
IntEnzIntEnz vista
BRENDABRENDA entrada
ExPASyNiceZyme vista
KEGGKEGG entrada
MetaCycvia metabólica
Príamoperfil
PDBestruturasRCSB APO PDBePDBsum
Gene OntologyAmigo / EGO
Fosfolipase A2
1poc.png
ee veneno de fosfolipase A2 sPLA2 avião Middle of a bicamada lipídica -. pontos pretos. Limite da Borda da a região do núcleo de hidrocarboneto - pontos vermelhos (lado extracelular). Camada de fosfatos de lipídios - pontos amarelos.
Identificadores
SímboloPhospholip_A2_1
PfamPF00068
InterProIPR001211
PROSITEPDOC00109
SCOP1bbc
Superfamília1bbc
Família OPM90
Proteína OPM1g4i
Fosfolipases A2 (PLA2s) CE 3.1.1.4 são enzimas que liberam ácidos graxos a partir do grupo de carbono segundo de glicerol . Este particular fosfolipase reconhece especificamente o sn-2 acil vínculo de fosfolipídios e cataliticamente hidrolisa o elo liberando o ácido araquidônico e lisofosfolipídeos . Em caso de modificação a jusante por ciclooxigenases, o ácido araquidônico é modificado em compostos ativos chamados de eicosanóides. Os eicosanóides incluem as prostaglandinas e leucotrienos, que são classificados como mediadores inflamatórios. [1]
PLA2 são comumente encontrados em tecidos de mamíferos, assim como veneno de insetos e cobras. [2] Venom de ambas as cobras e insetos é em grande parte composta de melitina , que é um estimulante de PLA2. Devido a uma maior presença e atividade de PLA2 resultante da picada de cobra ou inseto, o ácido araquidônico é liberado da membrana fosfolipídicadesproporcionalmente. Como um resultado, inflamação e da dor ocorrem no local. [3] Existem também fosfolipases A2 procarióticos .
Tipos adicionais de fosfolipases incluem fosfolipase A1 , fosfolipase B , a fosfolipase C , efosfolipase D . [4]

Conteúdo 

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[ editar ]Famílias

Fosfolipases A2 incluem vários independentes famílias de proteínas com atividade enzimática comum. Duas famílias mais notáveis ​​são secretados e fosfolipase A2 citosólica. Outras famílias incluem Ca 2 + independente PLA2 (iPLA2) e lipoproteína de-associated PLA2s (lp-PLA2), também conhecida como enzima acetil de ativação de plaquetas factor (PAF-AH).

[ editar ]secretada fosfolipases A2 (sPLA2)

Os extracelulares as formas de fosfolipases A2 têm sido isolados a partir de diferentes venenos de ( cobra , de abelha , e vespa ), a partir de virtualmente cada estudado de mamíferos tecido(incluindo pâncreas e rim ), bem como a partir de bactérias . Eles exigem Ca 2 + para a atividade.
Pancreático sPLA2 servir para a inicial de digestão dos compostos de fosfolipídios na dieta de gordura . Fosfolipases Venom ajudar a imobilizar a presa, promovendo célula lise .
Em camundongos, o grupo III sPLA2 estão envolvidos na maturação do espermatozóide, [5] e X do grupo são pensados ​​para ser envolvido no esperma capacitação . [6]
sPLA2 tem sido mostrado para promover a inflamação em mamíferos, catalisando o primeiro passo da via do ácido araquidônico por quebrar para baixo fosfolipídios , resultando em a formação de ácidos graxos incluindo ácido araquidônico . Este ácido araquidônico é, então, metabolizada para formar várias inflamatórias e trombogênico moléculas. Níveis excessivos de sPLA2 é pensado para contribuir para várias doenças inflamatórias , e foi mostrado para promover a inflamação vascular correlacionando com eventos coronarianos em doença arterial coronariana e síndrome coronariana aguda , [7] e, possivelmente levando à síndrome da angústia respiratória aguda em crianças. [8 ] Em camundongos, níveis de excesso de sPLA2 têm sido associados com a inflamação pensado para exacerbar a asma [9] e a inflamação da superfície ocular ( olho seco ). [10]
O aumento da atividade sPLA2 é observado no líquido céfalo-raquidiano dos seres humanos com a doença de Alzheimer e Esclerose Múltipla , e pode servir como um marcador de aumentos em permeabilidade da barreira de fluido de sangue-cérebro-espinhal . [11]


citosólica fosfolipase A2 (cPLA2) intracelulares PLA2 também são Ca-dependente, mas eles têm completamente diferente estrutura em 3D e significativamente maior do que secretada PLA2 (mais de 700 resíduos). Eles incluem C2 de domínio e domínio catalítico de grande porte.

Estes fosfolipases estão envolvidos em celulares de sinalização processos, tais como resposta inflamatória. O produzido ácido araquidônico é tanto uma molécula sinalizadora e o precursor para outras moléculas de sinalização denominadas eicosanóides . Estes incluem os leucotrienos e prostaglandinas . Alguns eicosanóides são sintetizados a partir de diacilglicerol , liberada a partir do bicamada lipídica através da fosfolipase C (ver abaixo).
Fosfolipases A2 podem ser classificados com base na homologia de seqüência. [12]

[ editar ]associada à lipoproteína PLA2s (LP-PLA2)

Ver artigo principal: Lipoprotein-associated fosfolipase A2
Aumento dos níveis de lp-PLA2 estão associados com doença cardíaca, e podem contribuir para a aterosclerose . [13]

[ editar ]Mecanismo

O sugerido catalítico mecanismo de pancreática sPLA2 é iniciada por um complexo His-48/Asp-99/calcium dentro do site ativo. O íon cálcio polariza o oxigênio sn-2-carbonil ao mesmo tempo, em coordenação com um catalisador molécula de água, w5. Sua-48 melhora anucleofilicidade do catalítico água através de uma molécula de água bridging segundo, w6. Tem sido sugerido que duas moléculas de água são necessárias para atravessar a distância entre o catalítica histidina e do éster . A basicidade de Sua-48 é pensado para ser melhorada através de ligação de hidrogênio com Asp-99. Um asparagina de substituição para a Sua-48 mantém selvagem-tipo de atividade, como oamida grupo funcional na asparagina também pode funcionar para abaixar o pKa, ou ácido constante de dissociação , de a molécula de água bridging. A taxa de limitando estado é caracterizada como a degradação do intermediário tetraédrico composta de um de cálcio coordenadaoxiânion . O papel do cálcio também pode ser duplicada por outros catiões relativamente pequenos, como o cobalto e níquel. [14]
Close-up prestação de PLA2 sítio ativo com fosfato de inibidor da enzima .Íon cálcio (rosa) coordena com fosfato (azul claro). Fosfato imita acesso substrato intermediário tetraédrico bloqueio para sítio ativo . Seus -48, as moléculas de água Asp-99, e 2 também serão mostrados. [15]
Mecanismo da hidrólise catalisada por PLA2
PLA2 também pode ser caracterizada como tendo um canal que caracteriza um hidrofóbico parede em que hidrofóbicos resíduos de aminoácidos, tais como Phe , Leu , e Tyr servir para efeito de vincular a substrato. Outro componente da PLA2 é das sete pontes dissulfetoque são influentes na regulação e enovelamento de proteínas estável. [14]

[ editar ]Regulamento

Devido à importância de PLA2 em respostas inflamatórias , a regulação da enzima é essencial. PLA2 é regulada por fosforilaçãoconcentrações e cálcio. PLA2 é fosforilada por uma MAPK em Serina -505. Quando fosforilação é acoplado com um influxo de íons de cálcio, PLA2 torna-se estimulada e pode translocar para a membrana para começar a catálise . [16]
A fosforilação da PLA2 pode ser um resultado de ligação do ligando a receptores, incluindo:

[ editar ]Relevância em Doenças Neurológicas

Em células normais do cérebro, PLA2 contas de regulação para um equilíbrio entre o ácido araquidônico conversão em mediadores pró-inflamatórios e ácido araquidônico reincorporação na a membrana. Na ausência de uma regulamentação estrita da atividade da PLA2, uma quantidade desproporcional de mediadores pró-inflamatórios são produzidos. O resultante induzida por estresse oxidativo e neuroinflamação é análogo a doenças neurológicas, tais como a doença de Alzheimer , epilepsia , esclerose múltipla , isquemia . lisofosfolipídeos são outra classe de moléculas de Autorização a partir de a membrana que são antecessores a montante, de fatores de ativador de plaquetas (PAF).Os níveis anormais de PAF potente também estão associados com dano neurológico. Um ótimo inibidor da enzima que visam especificamente a atividade PLA2 nas membranas celulares neuronais já está sob estresse oxidativo e potente a inflamação . Assim, inibidores específicos do cérebro de PLA2 poderia ser uma abordagem farmacêutica para tratamento de diversas desordens associadas com trauma neural. [18]
Aumento em fosfolipase atividade A2 é um de fase aguda de reacção que se eleva durante a inflamação, que também é visto para ser exponencialmente mais elevada em traseiras de baixo custo hérnias discais em comparação com artrite reumatóide . [ citação necessário ]Trata-se de uma mistura da inflamação e da substância P que são responsáveis para a dor. [ carece de fontes? ]
O aumento da fosfolipase A2 também tem sido associada com distúrbios neuropsiquiátricos como esquizofrenia e transtornos invasivos do desenvolvimento (como autismo ), embora os mecanismos envolvidos não são conhecidos. [19]

[ editar ]Isoenzimas

Humanos fosfolipase A2 isozimas incluem:
Além disso, as seguintes proteínas humanos conter o fosfolipase A2 de domínio :

[ editar ]Referências

  1. ^ Dennis EA (Maio de 1994). "A diversidade de tipos de grupos, regulação e função da fosfolipase A2" . J. Biol. . Chem 269 (18):. 13057-60PMID 8175726 .
  2. ^ Nicolas JP, Lin Y, Lambeau G, F Ghomashchi, Lazdunski M, Gelb MH (Março de 1997). "A localização de elementos estruturais de veneno de abelha fosfolipase A2 envolvidas em N tipo de ligação de receptor e neurotoxicidade" . J. Biol. Chem 272 (11).:
  3. ^ Argiolas A, Pisano JJ (Novembro 1983). "Facilitação de fosfolipase A2 atividade por mastoparans, uma nova classe de peptídeos degranuladores dos mastócitos do veneno de vespa" . J. Biol. Chem 258 (22):. 13.697-702. PMID 6.643.447 .
  4. ^ Cox, Michael, Nelson, David R.; Lehninger, Albert L (2005) Lehninger princípios de bioquímica (4 ª ed.).. San Francisco:. WH Freeman ISBN0-7167-4339-6 .
  5. ^ Sato, H; Taketomi, Y; Isogai, Y, et al, Yoshimi; Yamamoto, Kei; Masuda, Seiko, Hosono, Tomohiko; Arata, Satoru et al. . (Maio 2010) "Grupo X fosfolipase A2 é liberado durante a reação acrossômica de espermatozóides e controla os resultados de fertilidade em camundongos"Journal of Clinical Investigation 120 (5):.. 1415-1428 doi : 10.1172/JCI40493 . PMC 2.860.917 . PMID 20424323 .
  6. ^ Escoffier, J; Jemel, I; Tanemoto, A; et al, Yoshitaka; Payre, Christine; Coatrieux, Christelle; Sato, Hiroyasu; Yamamoto, Kei et al. . (Maio 2010)"Grupo X fosfolipase A2 é liberado durante a reação acrossômica de espermatozóides e controla os resultados de fertilidade em camundongos" Journal of Clinical Investigation 120 (5):.. 1415-1428 doi : 10.1172/JCI40494 . PMC 2.860.919 . PMID 20424324 .
  7. ^ Mallat, Z.; Lambeau, G.; Tedgui, A. (Novembro 2010). "associada à lipoproteína e secretada Fosfolipases A2 na Doença Cardiovascular: Funções como efetores biológicos e biomarcadores" . Circulation 122 (21):
  8. ^ De Luca, D.; Minucci, A.; Cogo, P.; Capoluongo, ED; Conti, G.; Pietrini, D.; Carnielli, VP; piastra, M. (janeiro 2011). "Secretora fosfolipase A caminho ₂ durante síndrome da angústia respiratória aguda pediátrica: um estudo preliminar". Terapia Intensiva Pediátrica Mediciine 12 (1):. 20-4 doi : 10.1097/PCC.0b013e3181dbe95e . PMID 20351613 .
  9. ^ Henderson, WR Jr.; Oslund, RC; Bollinger, JG; Ye, X.; Tien, YT; Xue, J.; Gelb, MH (agosto 2011). "Bloqueio de Recursos Humanos Grupo X secretada fosfolipase A2 (GX-sPLA2 ) induzida por inflamação das vias aéreas e hiper-reatividade em um modelo de asma mouse por uma seletiva GX-sPLA2 Inibidor " Journal of Biological Chemistry 286 (32).:
  10. ^ Wei, Y.; Epstein, SP; Fukuoka, S.; Birmingham, NP; Li, XM,. Asbell, PA (Julho 2011) "sPLA2-IIa Amplifica inflamação da superfície ocular no olho seco Experimental (DE) BALB / c Modelo Mouse " Oftalmologia Investigativa e Ciência Visual 52 (7).:
  11. ^ Chalbot, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; Fladby, T.; Andreasen, N.; Grundke-Iqbal, I.; Iqbal, K. (janeiro 2011). "Sangue-Fluido cerebrospinal permeabilidade da barreira em A Doença de Alzheimer " . Jornal da doença de Alzheimer 25 (3):
  12. ^ Seis DA, Dennis EA (2000). "A superfamília de expansão de fosfolipase A (2) enzimas: classificação e caracterização". Biochim. Biophys.Acta 1488 (1-2): 1-19. PMID 11080672 .
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  18. ^ Farooqui AA, WY Ong, Horrocks LA (Setembro 2006). "Os inibidores da atividade cerebral fosfolipase A2: seus efeitos neurofarmacológicos e importância terapêutica para o tratamento de distúrbios neurológicos" . Pharmacol. Rev. 58 (3):
  19. ^ de Bell JG, MacKinlay EE, Dick JR, MacDonald DJ, RM Boyle, Glen AC (outubro 2004). "Os ácidos graxos essenciais e fosfolipase A2 em transtornos do espectro autista" . Prostaglandinas Leukot. Essent. Ácidos Graxos 71 (4):

[ editar ]Ligações externas

postado por Blog do Paim @ 11:57   0 Comentários

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